모두가 양돈 현장에서 PRRS를 여러 차례 겪어 봤지만, 아직도 PRRS 컨트롤에 대한 '정답'은 없습니다. 오랜 기간 양돈농가를 괴롭혀온 만큼 PRRS에 대한 오해와 편견이 많이 쌓여있는 현실입니다. 'PRRS의 모든 지식'(총 15화)을 통해 우리 농장에 맞는 PRRS 컨트롤의 '해답'을 발견할 수 있길 기대합니다. 본 기고글은 HIPRA 본사에서 출간한 'The book for PRRS Knowledge"' 내용을 번역·정리한 것입니다.

 

 

PRRS 바이러스와 선천적 면역 반응

 

PRRS 바이러스는 전반적인 선천적 면역 반응을 교란하여 이어지는 후천적 세포성·체액성 면역 반응 또한 방해합니다. 이는 PRRS 바이러스 감염 돼지들에게 세균성 병원체들의 2차 감염을 촉진하는 결과로 이어집니다. 다양한 연구들로 밝혀진 선천적 면역 반응에 미치는 PRRS 바이러스 감염의 영향은 다음과 같습니다.

 

Toll 유사수용체(TLR, Toll-like receptors)

 

Toll 유사수용체(TLR, Toll-like receptor)는 병원체의 보존적인 분자 패턴을 직접 인식하는 수용체로 선천적 면역 반응에서 중요한 역할을 담당합니다. 특히 TLR3, 7/8, 9는 항바이러스 반응과 연관되어 있습니다. 생체내·외 실험을 통해 PRRS 바이러스는 대식세포 및 수지상세포의 TLR 작용을 방해하거나 일시적으로 억제한다는 것이 밝혀졌습니다. 이에 따라, PRRS 바이러스 감염 시 다양한 사이토카인의 생성이 저하될 수 있습니다. PRRS 바이러스에 의해 TLR의 작용이 억제되는 정도는 PRRS 바이러스(strain)에 따라 다양하게 나타납니다.

 

사이토카인(IFN-α 등)

 

IFN-α는 항바이러스 면역 반응을 조절하는 핵심적인 요소입니다. 수많은 연구들을 통해 PRRS 바이러스가 대식세포와 수지상세포의 IFN-α 합성을 방해한다는 사실이 입증되었습니다. IFN-α의 주요 생산원으로 여겨지는 형질세포양 수지상세포(plasmacytoid dendritic cells) 또한 PRRS 바이러스에 의해 IFN-α 생성이 억제됩니다. PRRS에 노출되면 TGE 바이러스 감염, TLR9 등 강력한 IFN-α 유도 인자에 대한 반응도 전혀 일어나지 않습니다. 마찬가지로 PRRS 바이러스가 증식하는 돼지의 폐나 혈청에서 IFN-α이 검출되지 않거나 매우 낮은 농도로만 존재하는 것도 놀라운 일이 아닙니다. 다양한 연구 결과들은 각종 인터페론(IFN)의 생성 억제는 PRRS 바이러스가 숙주의 항바이러스 방어를 교란하는 생존 전략이라고 밝히고 있습니다. 이 생존 전략은 바이러스가 증식할 수있는 최상의 환경을 만들어냅니다.

 

PRRS 바이러스의 단백질 중 비구조단백질 1α, 1β, 2, 4, 5, 11 그리고 마이너 구조단백질인 N 단백질은 IFN-α과 IFN-β 유도를 방해합니다. 이러한 인터페론(IFN) 농도 억제 능력은 PRRS 바이러스 종(strain)에 따라 다르며, 어떤 PRRS 바이러스는 IL-1β과 TNF-α 등 전염증성 사이토카인 생성을 억제하기도 합니다. TNF-α 억제는 PRRS 바이러스의 비구조단백질 1a, 1b, 2와 연관되어 있습니다. PRRS 바이러스는 또한 항원 제시 세포의 전염증성 작용을 억제하고, 전염증성 사이토카인 중 IL-1, TNF-α의 생성을 제한하며, Th1 및 Th2 세포에서 분비되는 사이토카인을 억제함으로써 면역 반응 조절의 중요한 역할을 하는 IL-10 생성을 강화시킬 수 있습니다.

 

면역 억제 작용들은 각 PRRS 바이러스에 따라 다르게 나타나므로, 상기의 내용들과 맞지 않는 사례들도 얼마든지 생길 수 있습니다. 고병원성 PRRS 바이러스의 경우 역시 일부 연구에서는 TNF-α 유도 능력이 낮은 것으로 밝혀진 반면, 다른 연구들에서는 TNF-α 및 면역 반응이 강하게 유도되어 감염 시 고열 증상을 일으키는 원인으로 지목되기도 합니다.

 

NK세포(Natural killer cells)

 

NK 세포는 바이러스에 감염된 세포를 제거하는 선천적 면역 세포이며, IFN-γ를 유도하고 항바이러스적 방어 작용을 촉진합니다. PRRS 바이러스는 NK세포의 활성·작용 또한 억제할 수 있는 것으로 추측되고 있습니다. 또한 PRRS 바이러스에 감염된 폐의 대식세포는 NK 세포의 세포독성에 대한 감수성이 낮아집니다. NK 세포의 세포독성 활성은 PRRS 야외주 바이러스 및 백신주 노출 시 수주간 관찰될 수 있습니다.

 

항원 제시 세포(APC, Antigen presenting cells)

 

항원 제시 세포는 항원을 가공하여 T세포에 제시하는 세포들입니다. PRRS 바이러스 감염으로 IFN-α이 억제되면 수지상세포가 항원에 접촉한 후 림프절로 이주하는 능력이 감소합니다. 또한 PRRS 바이러스는 사이토카인 생성 작용 및 항원 제시 세포 표면의 면역학적 관련 분자의 제시 작용을 교란시키는 등 항원 제시 세포의 기능 자체를 저하시킵니다. 그 결과 면역계의 전반적인 T세포 활성화 작용이 감소하게 됩니다. PRRS 바이러스가 면역 제시 세포에 미치는 영향 역시 바이러스에 따라 차이를 보입니다.

 

 

PRRS 바이러스와 후천적 면역 반응

 

PRRS 바이러스가 후천적 면역 반응에 미치는 영향에 대한 연구는 주로 중화 항체 및 세포매개성 면역 형성에 초점을 맞추고 있습니다. PRRS 바이러스에 의해 중화 항체와 세포매개성 면역 모두 낮은 수준으로 형성되거나 지연됩니다.

 

PRRS 바이러스에 대한 체액성 면역 반응

 

PRRS 바이러스에 대한 혈액 내 순환 항체는 돼지에 따라 감염 후 5~9일 뒤에도 검출될 수 있지만, 보통 양성 혈청 전환에 필요한 시간은 감염 후 2~3주입니다. 일차적인 반응 기간 동안에는 IgM이 우세하게 검출되며, 감염 후 42일까지 지속됩니다. 감염 2주 뒤부터는 IgG가 나타나기 시작하며 3~6주 차에 최고치에 이르고 수개월간 지속됩니다. 비구조단백질 7, GP3, GP5, M 단백질 등이 항체 형성에 관여될 수 있지만, IgG 항체의 대부분은 N 단백질과 비구조단백질 1, 2에 대해 형성됩니다. 대부분의 PRRS 항체 진단 검사는 N 단백질에 대한 항체를 검출합니다. 이 항체는 빠르게 형성되고 수개월간 지속되지만, 바이러스를 중화하는 방어 능력과는 관계가 없습니다.

 

생체내·외 실험들을 통해 비(非)중화항체가 폐포 대식세포에서 바이러스의 증식을 촉진한다는 것이 밝혀졌습니다. 이 현상은 '항체 의존 면역 증강(ADE, Antibody-dependent enhancement)'이라고 불립니다. 국문 용어만 볼 때는 면역에 의한 방어력이 높아지는 것으로 오해할 수 있으나, 실제로는 항체가 ‘트로이 목마’처럼 PRRS 바이러스 입자들이 대식세포에 내부에 자리잡는 과정을 돕는 역할을 한다는 것을 의미합니다.

 

'바이러스 중화 항체(neutralizing antibody)'는 PRRS 바이러스 감염 후 한 달 혹은 그 이후에 검출이 가능합니다. 간혹 좀 더 빠른 시기에 검출되기도 하지만, 중화 항체의 역가가 매우 낮거나 거의 검출되지 않는 수준입니다. 중화 항체의 타겟 부위로 GP2a, GP3, GP4, GP5, M 단백질 등 여러 부위가 보고되고 있습니다.

 

과거에는 GP5가 바이러스 중화 항체와 관련된 주요 항원 결정기로 여겨졌었지만, 최근 연구들에서 밝혀진 반례들은 이 가설에 대해 의문을 제시합니다. PRRS 바이러스의 감염 및 증식에 필수적인 수용체인 CD163을 유전적으로 제거하여 PRRS 바이러스에 걸리지 않는 돼지를 만들 수 있습니다. 이와 같은 사실에 현재 연구자들은 미루어 CD163과 상호 작용하는 GP2, GP3, GP4 등의 부위가 바이러스 중화 항체를 형성하는 더욱 중요한 항원결정기일 것이라고 예상하고 있습니다.

 

면역 반응으로 유도되는 바이러스 중화 항체의 역가는 PRRS 바이러스(strain)에 따라 다르며, 일부 바이러스의 경우 중화 항체를 전혀 유도하지 않기도 합니다. 또한, 같은 바이러스를 접종하더라도 돼지에 따라 중화 항체의 역가가 다양한 수준으로 나타납니다.

 

 

PRRS 바이러스에 대한 세포성 면역 반응

 

PRRS 바이러스에 의한 세포성 면역 반응은 일반적으로 즉각적으로 나타나지 않고, 약하거나 지연되어 유도되는 것으로 알려져 있습니다.

 

먼저, PRRS 바이러스에 대한 특이적인 반응으로 면역 세포가 증식하는 현상은 감염 후 4주 정도로 늦게 발생됩니다.

 

두 번째로, PRRS 바이러스에 특이적인 '세포독성 T 림프구'는 매우 약하고 천천히 발달합니다. 일부 연구자들은 세포독성 T 림프구가 있어도 세포 독성 작용을 나타내지 않는 이유를 세포독성 T 림프구가 PRRS 바이러스에 감염된 세포를 인지하지 못하거나, PRRS 바이러스에 의해 세포 독성 기전 중 일부가 차단되었거나, 검출된 세포독성 T세포가 PRRS 바이러스에 특이적이지 않기 때문인 것으로 보고 있습니다.

 

세 번째로, 세포성 면역의 측정을 위해 IFN-γ ELISPOT 검사법을 이용하는 다수의 연구들에서 'PRRS 바이러스에 특이적인 IFN-γ 분비 세포(PRRS virus specific IFN-γ-SC)'의 발달 시기를 감염 후 2~3주 뒤로 밝히고 있습니다. 이후의 발달은 몇 주간 불규칙하게 나타나며 천천히 증가하는 것으로 나타납니다. 감염 및 백신 접종 후 PRRS 바이러스 특이적 IFN-γ 분비 세포의 출현 빈도는 돼지의 다른 바이러스와 비교했을 때 3~4배 정도 낮습니다.

 

세포성 면역의 정도 또한 바이러스(strain)에 따라 다르게 나타납니다. 생독 백신주 등 일부 바이러스는 감염 초기에 IFN을 유도하는 등 더 강한 세포성 면역을 유도합니다. 비구조단백질 1, 2, 5, 7, 9, 11 및 GP3, GP4, GP5, M 단백질, N 단백질 등이 세포성 면역의 타겟 부위로 밝혀졌습니다.

 

바이러스 중화 항체의 생성 및 세포성 면역의 패턴에는 숙주인 돼지의 유전적 요인도 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. 더불어, 두 반응은 야외 바이러스에 감염되었을 때와 근육으로 백신을 접종했을 때 유사한 양상으로 나타납니다.

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