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구제역

[기고] 국내 첫 구제역 피내·피하 백신의 승인을 보면서

대녕농장 한병우 대표(swine@swinepractice.co.kr)

 

피내(피하) 접종 구제역 백신 사용 승인

불과 몇 일 전 특정사가 승인 요청한 '피내 접종용 구제역 백신(바이오아토젠 ID)'의 국내 판매 허가가 허용되었다고 발표되었다. 이는 동물에서 피내 경로를 예방 접종 시험이 처음 국내 소개된 이후 10년 만의 일이다. 

 

그러나 허가 내용을 보면 돼지에 두당 주사 용량이 0.5ml으로 되어 있으며 주사 경로도 피내 및 피하로 규정하고, 1회 주사 용량 0.5 ml에 항원량이 근육 주사에 적용되었던 것과 동일한 양을  접종하는 것으로 되어 있다.

 

이 글에서는 간략하게 피내 접종의 특성과 연구 결과를 살펴보기로 한다.

 

예방 접종의 역사와 피내 접종

'예방 접종'의 시도는 에드워드 제너의 천연두 예방 접종 휠씬 전의 일이었다. 우두 접종의 정확한 기원은 미지 상태이지만, 1000년대 초기 중앙아시아 지역에서 발달된 것으로 보이고 이후 동쪽으로 중국과 서쪽으로 터키, 아프리카 그리고 궁극적으로 유럽까지 퍼지게 되었다.

 

7세기에 일부 인도의 불교도들은 뱀 독에 면역되기 위한 시도로 뱀 독을 마셨다. 그들은 항독성 면역을 유도하기 위한 것일 수 있다.

 

16세기에 인도에서 힌두교의 브라만(힌두교 카스트 제도의 최고위 계급)은 환자의 피부로 천연두 농포로부터 건조시킨 고름을 주입시킴으로 우두 접종의 한 형태를 이행하였다. 중국의 우두 접종에 대한 18세기 문서들이 있다.

 

1742년으로 기록된 의학 교재인 golden mirror of medicine은 1695년 이래 중국에서 시행된 천연두에 대한 4가지 형태의 접종이 열거되어 있다.

 

▶코는 가루화시킨 딱지를 묻힌 솜으로 틀어막았다.

▶딱지 가루를 코에 불어넣었다.

▶감염된 어린이의 속옷을 수일 동안 건강한 아이에게 입혔다.

▶수포 내용물을 바른 솜 조각을 코에 채워 넣었다.1)

 

 

현재 사용하고 있는 주사기는 1853년 프랑스 외과의사 Charles-Gabriel Pravaz에 의해 발명되었다.  눈금이 그려진 소형 피스톤형 주사기의 발명은 의학계의 큰 진전의 발판이 되었고, 백신 처치에 주사기에 바늘을 달고 피하로 주입하는 방법으로 진전되었으며 Louis Pasteur가 동물 및 인체 실험에서도 사용되었다.2)

 

이는 19세기 초 이전에는 현재와 같은 주사기를 이용한 예방 접종 방법이 아닌 방법을 적용한 것으로 추론할 수 있으며 이러한 접종 방법은 피부나 점막을 이용한 접종 방법으로 피내 접종은 근육 주사보다 그 역사가 훨씬 오래됨을 알 수 있다.

 

근육 주사와 비교한 피내 접종의 특성

피내 경로로 보다 더 많은 종류의 백신을 처치하는데 관심을 두는 이유 중 하나는 사람 피부의 진피와 외피가 랑게르한스 세포와 수지상 세포 같은 항원제시 세포가 풍부하기 때문으로 이러한 세포들은 면역 반응을 유도하는데 중요한 역할을 한다.

 

진피와 외피로 백신의 주입은 더 깊은 조직으로 주사보다 이러한 세포들에게 더 가까이 항원을 전달하여 결과적으로 보다 더 소량의 항원으로 근육 주사 표준량과 동등한 면역 반응을 유도할 수 있기 때문이다.3)

 

이 “용량 절감” 방법이 가능한 백신들에 대하여 절감 용량의 적용은 공급이 제한된 백신의 이용성을 증가시키는데 도움이 될 수 있다. 경우에 따라서는 이것이 백신 구입 비용을 절약할 수 있게 될 수 있다. 접종당 감소된 용량의 백신 사용은 백신 저장과 백신 운반을 위한 냉장 처리용 필요 공간을 추가적으로 줄일 수 있다.3)

 

 

피부를 통한 예방 접종 시 근육 접종 경로보다 항원량을 줄일 수 있는 배경은

피내 접종이 기존의 근육 주사 방법을 적용했을 때보다 1/5에서 1/10의 항원량으로 동등한 효과를 보이는 기전에 대한 연구는 지속되고 있다. 최근 보고된 연구 결과들은 예방 접종된 백신 성분이 항체를 만들기 위해 림프절로 이동되어야 하는데 그 경로가 서로 차이가 있음을 보고하고 있다.

 

즉 전형적으로 근육 주사를 통한 것과 같이 비경구적으로 처치된 백신의 경우 이렇게 주사된 백신 성분의 3가지 뚜렷한 운명을 보여 준다. 

 

▶경로1. 세포 매개성 운송을 통한 백신 이동(trafficking), 주사 부위로 주위 조직이나 혈액으로부터 보충된 항원 제시 세포들이 백신을 섭취하고 회수 림프절로 이주한다.

 

▶경로2. 백신 분자·입자들이 림프관으로 림프와 직접 순환하여 회수 림프절로 순환한다.

 

▶경로3. 백신 성분이 혈관으로 확산되어 전신 순환에 유입되고 간, 비장 그리고 신장과 같은 주사 부위에서 멀리 위치한 장기에 도달한다.

 

림프관(lymphatics)(경로2)이나 전신 순환(경로3)으로 수용성 항원의 회수는 입자 크기나 샤프론(보호자) 분자의 존재와 같은 백신의 물리·화학적 성질의 영향을 크게 받는다. 경로2에서 보여준 림프관 회수는 면역 반응을 개시하기 위해 B 세포나 림프절 거주 수지상 세포(DCs)에 직접 항원을 전달한다. 그러나 혈액 순환으로 회수(경로 3)는 혈액이나 간이나 비장과 같은 원위 장기에서 면역 세포의 활성화로 독성이 유발될 수 있다.4)

 

 

그러나 피내 주사는 주로 진피 수지상 세포와 대식 세포를 목표로 한다. 진피는 고도로 맥관화된 조직(모세 혈관과 림프관)이기 때문에 진피로 주사된 작은 백신 성분들은(Ø < 400 nm) 림프관으로 자유롭게 흘러갈 수 있다.

 

이보다 큰 성분들은 진피 거주 활성화된 APCs(항원제시 세포들)나 염증으로 말초 혈액 순환으로부터 보충된 단핵구나 백혈구에 의해 또는 특정한 경우 외피 랑게르한스 세포들에 의해 회수 림프절로 운반된다. 이러한 상승 효과는 항원의 이동과 여러 항원제시 세포들에 의한 처리를 촉진하고, 림프절 특정 T 세포와 B 세포를 활성화시키고 효과적인 면역 반응을 개시하는데 기여한다.5)

 

돼지에서 백신의 피내 접종 연구

돼지에서 피내 예방 접종은 2004년 Elzbieta Mikulska-Skupien 등에 의한 기존의 오제스키병 백신으로 무침 주사기(SERENA)를 이용하여 근육 주사량의 1/10(IM 2.0 ml, ID 0.2 ml)을 피내 주사 후 면역 반응 유도를 평가하여 피내 경로가 대안이 될 수 있다고 보고 하였다.6)

 

이후 2006년 백신의 피내 주입용으로 개발된 도구(IDAL)을 이용한 오제스키병 백신의 피내 접종에 결과가 추가로 보고 되었다.7) 이후 2007년 PRRS8), 2008년에는 흉막 폐염 백신9), 2009년에는 구제역 백신10)의 피내 주입에 대한 시험 결과가 보고되었다. 

 

특히, 이러한 보고들은 기존의 근육 주사용 백신을 이용하였다. 피내 주입 시 용량을 줄여(근육 주사량의 1/10) 근육 주사에 상응하는 결과를 보고하였다.

 

P.L. Eblé, 등(2009)은 구제역에 대한 피내 접종이 기존 적용되는 근육 경로에 대한 대안으로 적절한지를 조사하였다. 이 실험에서 백신의 유효 함량, 처치 용량 및 처치 경로에 차이를 두어 백신 효력의 비교하였다.

 

표준 항원량으로 권장량을 근육 주사한 돼지들과 비교했을 때 동일한 백신을 1/10량을 피내 주사한 돼지들도 준임상형 바이러스 배설과 임상적 질병에 대하여 동일하게 방어 되었다. 특히, 근육으로 예방 접종한 돼지들과 비교했을 때 피내 주사한 돼지들이 상당히 더 낮은 바이러스 중화 항체 역가에서 바이러스 배설에 대하여 방어적이었다. 이는 중화 항체와 다른 면역 반응들이 방어에 기여함을 시사한다.

 

최근 돼지에서 피내 예방 접종은 유럽의 특정 회사를 중심으로 이루지는 경향을 보이고 있다. 특히 피내 예방 접종을 적절한 주입기를 자체적으로 개발하여 적용 시험을 거쳐 2016년에는 피내 주사 전용 백신을 소개하였다.11)

 

 

 

PCV2 항원을 함유한 새로운 피내 1회 접종 백신(Porcilis PCV ID)의 안전성과 효과가 실제 야외 상황 및 실험실 연구에서 평가되었다.  Porcilis PCV2 ID 백신으로 예방 접종은 체온 상승 없이 높은 비율의 접종된 돼지들에서 작은 일시적 국소 반응의 결과가 초래되었다.

 

면역 시작과 면역 지속 기간 모두에 대하여 PCV2 또는 유행성 폐렴 원인균(M. hyopneumoniae)으로 인공 감염연구에서 임프 조직, 폐, 혈청 및 분변 시료에서 PCV2 바이러스 양과 M. hyopneumoniae 유도 폐 병변의 감소 소견을 보였다. 유행성 폐렴과 PCV2 양성인 2개의 농장에서 야외 실험에서, 3주령 돼지에 PCV2 ID 와/또는 M hyo ID ONCE로 예방 접종함은 PCV2 독혈증, 사고율 및 도축 시 폐병변 평가 점수의 상당한 감소의 결과를 보였다.

 

돼지에서 피부를 통한 예방 접종에 대한 면역 반응의 연구는 인체 면역 반응 연구를 위한 모델로 피부의 해부 조직학적 유사성을 바탕으로 돼지가 제시되면서 많은 연구가 이루어지고 있다.

 

 

국내에서 처음 예방 접종 경로로 '진피(피내 접종)'가 제시됨은 환영할 만하나 그 내용은 진피 내 접종을 전제로 하지 않고 있는 것으로 추정되고 있다.

 

이러한 배경에는 첫째 주사 용량이 그동안 연구된 것과 큰 차이(0.2 ml vs 0.5 ml)를 보이고 있으며, 둘째 항원량이 근육 주사 시 적용되는 양과 동일하고, 셋째 처치 방법으로 특정 주사침을 규정하고 있어 한돈협회를 포함한 기존의 피내 접종 연구에 적용한 여러 방법을 배제하고 있다.

 

특히, 최근 양돈수의사회 연례세미나에서 발표한 내용 중 접종 후 피부 반응의 빈도가 20% 수준으로 낮은 것으로 미루어 그 요인이 특정되지 않았다는 점을 들 수 있다.

 

현재 판매되고 있는 구제역 백신의 경우 피내 예방 접종하면 거의 대부분에서 주사 부위가 발적되고 부어 오름을 관찰할 수 있다. 그러나 이러한 반응이 20% 수준인 점과 주사 용량이 0.5ml이고 0.5ml에 2ml 근육 주사시 함유된 항원량이 함유되어 있다는 점등을 고려하였을 때 피하 경로를 염두에 둔 허가가 아닌가 판단되기도 한다.

 

참고 문헌

1. Susan L. Plokin and Stanley A. Plotkin, vaccines, chapter 1 general aspects of vaccination 2018

2. Christian Herzog. Influence of parenteral administration routes and additional factors on vaccine safety and immunogenicity a review of recent literature. expert reviews vaccines 2014 13(3) 399-415

3. Drain Zehring, Courtney Jarrahian, and Amy Wales.  Intradermal delivery for vaccine dose sparing overview of current issues. Vaccine 2013 31 3392-3395

4. Darrell J. Irvine, Aereas Aung, Murillo Silva,  Controlling timing and location in vaccines, Advanced Drug Delivery Reviews 26 June 2020  

5. Behazine Combadiere and Christelle Liard, Transcutaneous and intradermal vaccination,  Human Vaccines 7:8, 811-827; August 2011

6. Elzbieta Mikulska-Skupien et al., Indices of non-specific cellular immune response in pigs after intradermal vaccination with deleted Aujeszky’s disease vaccine and after experimental infection. Bull vet Inst Pulawy 2004 48 347-354

7. S Gozio, L. Ferrari, P. Borghetti, E. De Angelis, J. Smeets, A. Blanchaert, P. Martelli,  Specific humoral and cell-mediated immune response in pigs vaccinated intradermally against Aujeszky’s disease 2006 IPVS proceedings vol 2 152

8. Paolo Martelli et al., protection and immune response in pigs intradermally vaccinated against PRRS and subsequently exposed to a heterologous European(Italian cluster) field strain vaccine 2007 25 3400-3408

9. J. Bernardy et al., Comparison of different doses of antigen for intradermal administration in pigs : The Actinobacillus pleuropneumoniae model. Vaccine 2008 26 6368-6372

10. P.L. Eblé, et al  Intradermal vaccination of pigs against FMD with 1/10 dose results in comparable vaccine efficacy as intramuscular vaccination with a full dose  Vaccine 2009 27 1272-1278

11. M. Sno, E. Cox, H. Holtslag, T. Nell, Pel, R. Segers, V. Fachinger. M. Witvliet.  Efficacy and safety of a new intradermal PCV2 vaccine in pigs.  Trials in vaccinology 2016 5 24-31

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